Çocuklarda Görülen Nöromusküler Hastalıklarda Gelişen Tedaviler-2020

Tarih: 19.10.2020

Sayın ailelerimiz, Son yıllarda artarak gelişen yeni tedavi yöntemleri ışığında nöromusküler hastalıkların tedavisinde önemli ilerlemeler yaşanmaktadır. Son bir yılda  beliren önemli gelişmeleri  bilginize sunmak istiyorum. Eski yazdıklarımı birleştirerek bir güncelleme yapacağım. Bu bakımdan yazımdaki bazı paragraflar eski korunmuş hali ile sunulacaktır. Duchenne Musküler Distrofi DMD, X kromozomu üzerinde bulunan distrofin genindeki (insanda en büyük gen) bozukluk sonucu ortaya çıkmaktadır. Hastalık erkeklerde görülür kadınlar taşıyıcı olabilir (her zaman değil). Sorumlu protein olan distrofin hücrenin çeperinde yer alır, eksikliğinde hücre iskeleti ile bir bağ oluşturan diğer proteinleri etkiler, yapı bozulur ve hücre kırılgan bir hal alır. Kas dokusu yıkımı yani erimesi sonucu hastalık gelişir ve tabii ilerleyici olur.

1. Genetik Tedavi

Herkes bu tür tedavileri merak etmektedir. Bu hususta ayrıntrılı bilgi vermek istiyorum. Günümüzde aktif ya da aktif olmayan RNA temelli (örneğin ekson atlama) ve gen tedavi programları bulunmaktadır. Henüz gelişmekte olan bir alandır. Geç dönemlerde iyileşme beklentisi azdır, hastalığın ileri dönemlerinde açığa çıkan ‘uydu’’ hücrelere etkisi sınırlıdır,  bu bakımdan küçük çocuklar öncelik alır. Bir diğer deyişle çocuğun genel durumu ve fiziksel gücü ne kadar yüksek ise bu tür tedavilerden daha çok yarar görecektir. 1.1 Adeno-assosiye viral (AAV) vektörler ile gen tedavisi Hayvan modellerinden elde edilen ilk başarıdan sonra AAV74.mchk7 mikro distofin tedavisi ortaya konmuştur. Bu birden fazla parçası olan bir teyp kaseti gibidir. Kullanılan virus temelde hastalık yapıcı değildir, güvenli olduğu sanılmaktadır; ancak tabii bunun için daha çok hasta üzerinde zamana ihtiyacımız vardır. Gen bu virus içinde gönderilir, hücreye ulaşınca sağlam geni transfer eder ama virusun kendisi dokuya girmez.Burada kullanılan gen 61 yaşına kadar yürümüş Becker tipi myopatisi olan bir bireyin geninin kopyalanması prensibine dayanmaktadır.  İlk olarak yaşları 4-7 arasında değişen 4 çocukta denemiş olup ilk uygulama tarihi 4 Ocak 2018’ dir. Bu çalışmada şu  sonuçlar alınmıştır: 270 gün sonra kas dokusunda distrofin üretimi belirgin artmakta, klinikte gözlenen %20-30 iyileşme mevcut, serum kreatin kinaz düzeyinde en az %50 azalma var. Bu bulguların ışığında yeni iki farklı ancak aynı molekül ile yeni araştırma programı günceldir. İki ayrı çalışma olarak benzer yaşlarda (4-7)  108 hasta alınması planlanmış ve uygulama başlamıştır. Bir tedavi ölçütü olarak kas MRI oldukça hassas sonuçlar vermektedir. Bu yeni evrede ilk vakanın kabul tarihi 18 Aralık 2018’dir. Henüz Avrupa ve diğer kıtalarda bulunmayan bu denemeler ABD’de devam etmektedir. Sarepta’nın sunduğu bu program dışında Pfizer ve Solid’in de kendi gen tedavi programları vardır. Pfizer 12 hasta ile yürüttüğü araştırmada henüz sonuçlarını açıklamamıştır. Pfizer’in gelecek yeni çalışmalarının bir ayağı ülkemizde de olabilir.  Solid ise bu aşamada oluşan bir yan tesirden dolayı araştırmaya ara vermiş durumdadır. Zaman içinde ek bilgilendirme beklenmektedir. Gen replasman teknolojisinin önemli bir avantajı, genetik mutasyonun altında yatan ne olursa olsun, tüm hastalara uygulanabilir olmasıdır. Burada en uygunu AAV virüsü (vektör) olmakla beraber bir sakınca AAV vektörlerinin düşük bir kapasiteye sahip bulunmasıdır.  Vektör büyük olan distrofin genini taşımak için yeterli değildir. Diğer bir deyişle gen tedavisi tam iyileşme sağlamaz. Bu nedenle  gerçek büyüklükte insan distrofininin taşınabilmesi için birkaç AAV seti geliştirilmiştir. Ayrıca mini ve mikro distrofin olarak nitelenen çok kısa boyutlu distrofinler sentetik olarak tasarlanmıştır. Tüm bunlar ise gelişme aşamasında olup zaman alacaktır. 1.2 Ekzon atlama DMD hastalarının yaklaşık %13’ü sadece ekzon 51 atlanarak tedavi edilebilir. Ekson 51 için ilk ilaç olan Sarepta-Eteplirsen  ABD’de onay almakla birlikte Avrupa bünyesinde kabul görmemiştir. Avrupa ülkelerinde yüksek doz olarak yeni bir çalışma olacak, ülkemizin de bu araştırmada yer alması söz konusudur ancak bu husus net değildir, zira ülkemiz dahilinde çalışmak arzusunda olan yeni gruplara gereksinim vardır. Bunun dışında yine ekzon 51 için Wave-Dystance 51 araştırması hayvan modelinde gelişen ciddi bir yan tesirden dolayı tamamen durmuş, süreç kapanmıştır. Ancak  ekzon 53 için Japonya kökenli NS-Pharma-Viltolarsen vardır. Bu uluslarası bir araştırmadır. Halihazırda Yeditepe Üniversitesi bünyesinde 5 çocuğumuz plasebo kontrollü bir şekilde (belki bazı çocuklar içi boş ilacı alıyor ancak 48 hafta sonra herkes gerçek molekülü alacak) bu araştırma içinde yer almaktadır. Yakında sayımız 6-8 olabilir, Sağlık Bakanlığı’na ek  izin için başvurulmuştur. Bunun dışında uluslarası boyutta golodirsen (ekzon 53), casimersen (ekzon 45) gibi projeler sürmekte olup bunların sayısı zamanla artış gösterebilir. Burada amaç hatalı bir eksonun bizler tarafından düşürülmesi sonucu yeniden protein sentezinin başlayabilmesi prensibine dayanmaktadır. İlk fikirler 1990’lı yıllarda gelişmiştir. Ekzon atlama sürecünde mutasyonlu veya komşu ekzonların çıkarılmasıyla yeni üretilen protein daha kısa olmasına rağmen, hala önemli fonksiyonlarını sürdürebilir. Ekzon atlama kesin bir tedavi değildir, ağır olan bir hasta hafif hale gelecektir, yani bir DMD BMD olacaktır.. 2.İlaç Tedavisi İlaç tedavileri 1950’li yıllardan bu yana süregelmektedir. İlk olarak çeşitli amino sistler ve vitamin türevleri uygulanmış, sonra bunların yerini kalsiyumu düzenleyen ilaçlar almıştır. Güncel olarak yaş grupları göz önüne alınmak koşulu ile Co-enzyem Q10, karnitin, kreatin gibi destekler verilebilir. Hiçbirinin etkinliği bilimsel olarak gösterilememiştir. Yeni kuşak olarak aşağıdaki ilaçlardan söz edebiliriz. 2.1. Myostatin Myostatin de kas dokusunun gelişim ve düzeninde rol oynayan bir proteindir. Bu konudaki araştırmalar inişli çıkışlı olup etkin şekilde myostatin varlığının engellenmesinin kas dokusunun iyileşmesine yardımcı olabileceği düşüncesi halen geçerlidir. Bu alanda birkaç çalışma vardır, yenileri de gelebilir, yani bu konu gelişmeye açıktır. 2.2.  PTC-124 DMD’li hastaların yaklaşık olarak %15’i nonsense (anlamsız) mutasyona sahiptir. İşte PTC-124 bu çocuklar içindir, diğer çocuklarda tedavi edici değeri yoktur.  Hacettepe Üniversitesi’nin de aralarında bulunduğu geniş kapsamlı uluslarası araştırmalarda bu ilacın (Ataluren) etkinliği gösterilmiş ve halihazırda klinik kullanıma girmiştir.  Bu moleküle Avrupa Tıbbi Ürünleri Değerlendirme Ajansı (EMA) tarafından Mayıs 2015’te şartlı onay verilmiştir. Amerikan ilaç idaresi FDA’nın onayı yoktur. Sağlık Bakanlığı ve SGK’nın olumlu görüşleri sonucu  ile PTC-124 için dünyada en erken onay veren ülkelerden biri Türkiye olmuştur. Halihazırda 60 aydan büyük çocuklar için reçete edilebilmektedir, ancak yürüme belirli bir metrenin altına düşünce bu ilacın kesilme yoluna gidilmektedir. Diğer bazı ülkelerde de kabul gören bu ilaç için daha da erken yaşta kullanım (örneğin 2 yaş) deneyimleri bir araştırma çerçevesinde değerlendirilmektedir. Küçük yaş grubunda kullanım alanı henüz yoktur. Ülkemizde genetik alt yapısı uygun olan 60 aylıktan büyük çocuklara reçete edilebilmekte ve geri ödeme kapsamında bulunmaktadır. 2.3. İdebenone Idebenone kinon ailesinden organik bir bileşiktir ve koenzim Q10 (CoQ10)’in sentetik bir analoğu olarak satışa sunulmuştur. Güçlü bir antioksidandır. Idebenone kalbi korur, egzersiz performansını geliştirir. Ayrıca, Idebenone özellikle solunum fonksiyonlarının azalmasını yavaşlatır. Bu ilaç özellikle yürüme yetisi olmayan ergen yaştaki DMD’li çocuklarda solunumu koruması için uygun bir seçenek olup kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Ülkemizde ‘’endikasyon dışı ilaç’’ formu ile resmi kanaldan edinilebilir. İdebenon artık kullanımda olan ve kabul görmüş bir ilaç olup, özellikle yürümeyi bırakmış  çocuklarda reçete edilebilir.Ekim 2020’de yapıaln son WMS kongresinde İdebenone üzerine yeni bir tebliğ de benzer ve tavsiye edici sounçları sunmuştur. 2.4. IGF-1 ve NF-kB Insulin-like growth factor (IGF-1)  farelerde kas rejenerasyonu ve protein sentetik yolaklarını arttırabilir. Rejeneratif kapasiteyi yüksleten genç (uydu) hücrelerin çoğalmasını ve farklılaşmasını teşvik eder. Yüksek IGF-1 düzeyleri de kaslarda irileşmeye sebep olur ve dolayısı ile hastalığa ilişkin sekonder semptomları azaltabilir. Ön klinik çalışma sürmektedir. Bir NF-kB inhibitörü olan Edasalonexent hastalığın seyrini değiştirici özellikte bir molekül olabilir. Bu konuda yapılan ilk öncül klinik çalışma olumlu sonuçlar getirmiştir. Klinikte evre II çalışmalar hızlanmıştır. Ancak bu tür ilaçlar ancak ‘’yardımcı’’ ya da ‘’destek’’ olarak nitelenmelidir. 2.5. Tamoxifen Meme kanseri için kullanılan ve piyasada bulunan bu ilaç ilginç bir yaklaşım olabilir. Kas dokusu içindeki harabiyetin önlenmesi ve kas yıkımının azalmasına  yönelik etkisi gösterilmiştir. Türkiye’de ve diğer ülkelerde (İsrail, Yunanistan, İngiltere) elde kesin veri bulunmamasına rağmen aileler bu ilacı denemektedirler. Bilimsel olarak ispatı gereken bir durumdur. İsviçre’nin Basel kentinde ve diğer bazı Avrupa merkezlerinde ilk vakalar çalışmaya alınmıştır. Burada ‘placebo’ uygulaması söz konusudur, yani bazı çocuklar ilk aşamada gerçek ilacı değil de içi boş benzerini alabilirler. Ülkemiz bu araştırmaya katılmamıştır.   2.6. Deflazakort Kortikosteroidler DMD tedavisinde kullanılmaktadır. Bu tür ilaçlar kas yıkımını yavaşlatarak ve kas gücünü koruyarak hastalığın seyrini geciktirler, yürüme yetisi 2-3 yıl uzayabilir. Bir çocuk yürümeyi bıraksa bile steroidleri almaya devam etmelidir. Bu ilaç prednisolone yerine önerilmektedir, ancak yaklaşık 10 yıl önce Almanya’da yapılan büyük bir çalışmada yan tesirler ve özellikle katarakt fark edildiği için araştırma sonlanmıştır. Kişisel olarak bu ilacın prednisolon’a üstünlüğünün gösterilmediğini düşünüyorum, ama tabii aile isterse ve de hekim onaylarda deflazort ta denenebilir. Eskiden beri deflazakort alan bir çocuk buna devam edebilir, yani steroid grubu değiştirmesine gerek bulunmamaktadır. Bu ilacın gözde katarakt yapıcı özelliği vardır. 2.7. Vomarolone Vomarolone bir steroid türevidir. Yan etkilerinin bulunmadığı ya da çok az olduğu belirtilen bu molekül fare deneylerini başarı ile geçtikten sonra ABD’de klinik denemede olumlu sonuçlar bildirilmiş olup kas gücünü uzun süre koruyabilmektedir. Yakın gelecekte ileri klinik uygulamaları bekliyoruz. Bu ilacın kullanım alanı bulup bulmayacağı önümüzdeki birkaç yıl içinde ortaya çıkacaktır. 2.8. Pavrevlumab Son bir yıl içinde beliren bu molekülün amacı l kas dokusu içinde gelişen fibrosis yani bağ dokusunun gelişimini engellemektir. Fibrogen yapısına ait bu araştırmanın en az bir ayağı ülkemizde de yapılacak olup hazırlıklar sürmektedir. Yürüyen ve yürümüyenler olarak iki ayrı hasta grubunda denenecektir, ancak tabii bundan yürümeyen çocukların kalkıp yürüyecekleri anlaşılmamalı. Bu çocuklarda kol ve gövde hareketlerinde sağlamlık, yürüyenlerde ise doğal oalrak yürüme yetisi ölçülecektir. 2.9. Diğerleri Benzer şekilde kas dokusunun yılımını azaltmak için bir takım büyüme faktörleri, hormon türevleri, dokunun yıkılma sürecini etkileyen farklı paneller, mitokondriye yönelik araştırmalar bir sistem içinde kullanım alanı arayışı içinde olabilir. Bu grup moleküller de etkinlik için hayvan deneyi sürecini başarı ile geçerlerse klinik alana kayabilirler. Bazıları klinik evreye ulaşmadan kaybolduğu için hepsini tek tek irdelemek gereği bulunmuyor.

3. Hücre Tedavisi

2019 yılında yazdığım şekilde 2020 yılında da hiçbir ciddi ve önemli seminer, kongre, sempozyum gibi bilimsel alışverişin yapıldığı platformda yani günümüz ortamında kök hücre tedavisi ile iyileşen tek bir çocuk sunmamıştır. Kök hücre tedavisi gelecekte umut vericidir, ancak bu aşamada henüz hasta çocuklar üzerinde denenmesi modern dünya tıbbının kabul ettiği bir durum değildir. Bazı ülkelerde- diğer başka hastalıklarla birlikte- uygulaması vardır ancak bunu ‘’kök hücre turizmi’’ olarak nitelemekte yarar vardır. Öncül hayvan çalışmaları gereken bu evrede hasta çocukların ‘kobay’’olarak kullanılması sakıncalıdır. Temel tıp uzmanları (hücre biyologları, biyologlar, kök hücre uzmanları, biyokimyacılar, histologlar) yeni ve etkin olabilecek kök hücre aramaya devam etmelidirler. 2020 WMS kongresinde sunulan yeni bir çalışma olarak kalp kası hücrelerinden elde edilen bir uygulama bulunmakta, ne var ki bu da henüz düşünce aşamasındadır. Birden fazla kök hücre tipi olup bunları şöyle özetleyebilirim.  3.1 Myoblastlar 1990 yılında ilk kez kullanılan hasta çocuğu milyonlarca myoblast (yani kas hücre nakli)  olumlu sonuç vermemiş aradan geçen yıllar doğrultusunda uygulamadan kalkmıştır. Kliniğimizden de bir hasta bu tedavi için Brezilya’ya gitmiş, ancak  değişen bir şey olmamıştı. Daha sonra Hindistan gibi ülkelere de başvuruldu, tedavi olan çocuk hatırlamıyorum. Aynı sonuç  ülkemizde yapılan denemelerle de görüldü. 3.2 Kemik iliğinden elde edilen kök hücreler Kemik iliğinden üretilen mezankimal hücreler (MSC) güçlü ve öncül hücrelerdir. Mesodermal tabaka hücrelerine yani osteoblast (kemik), kondrosit (kıkırdak), adiposit (yağ dokusu) ve myoblastlara (kas dokusu) farklılaşabilirler. Normal olarak genç uydu hücreler yaşla azalırlar. Bu ilerleyici azalış DMD hastalarında daha hızlıdır. Kök hücre nakli ile satellite hücre havuzu doldurulabilir, kas doku homeostazı ve onarımı için rejeneratif potansiyel sağlanabilir. Ayrıca, kemik iliği MSC nakli sarkolemmada distrofin/utrofin ekspresyonunu da etkiler. Bu gelişme nakil yapılan DMD fare gruplarında çok önemli olmasına rağmen, henüz insanlarda klinik uygulamaya yansımamaktadır. Burada bağışıklık sistemini de etkileyen istenmeyen tesirler ve doku reddi söz konusu olabilir. Uzun dönem etkiler ve klinik uygulamalar için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır, ama önce hayvanlarda daha çok çalışma gerekiyor. Bu hali ile kök hücre için erkendir. 3.3. Diğer kök hücre türleri iPs hücresi, embriyonel hücreler, gibi farklı kök hücreler de düşünce olarak vardır. Bu husus için akademik kök hücre uzmanlarının görüşleri  ve yine hayvan deneyleri değerli olacaktır.

3. 4. CRISPR-Cas9

Temel tıbba birkaç yıl önce girmiş olmasına rağmen çok hızlı ilerleyen bir alan olarak dikkati çekmektedir. Burada yapılan bir vektör içinde gönderilen özgün DNA kökenli molekülün yine ek olarak gönderilen bir yardımcı makas (enzim) ile hatalı geni yerinde bulup tamir etme özelliğine dayanmaktadır. Sadece kas hastalıkları için değil, birçok diğer genetik hastalığın kalıcı iyileşmesi söz konusu olabilecektir. Bazı hayvan modelleri ile insan hücre  kültürlerinde elde edilen sonuçlar yüz güldürücüdür.  Ancak hedef şaşarak sağlam DNA’yı da kesebilme olasılığı mevcuttur. Gelecekte ciddi klinik araştırmalara aday bir alandır. Görüldüğü üzere DMD tedavisinde birçok gelişme mevcuttur. Birçok yeni potansiyel tedavi seçenekleri tanımlanmıştır. Klinik çalışmalar sürmektedir. DMD kişisel farmako-genetik prensipleri uygulanacak olan ilk hastalıklardan biridir. Örneğin, PTC-124 (Ataluren-Translarna) sadece nonsense mutasyonlar (toplam hastaları %13’ü) için faydalıdır. Sadece ekzon 51 atlama için yarar görecek hasta oranı %13-15 tir, bu oran  tüm ekzonların  atlama kapsamı olarak %85 tir.  Gen tedavisinin ilk basamakları (bazı sorunların varlığına rağmen) olumludur. Ancak hastalarımızın rehabilitasyon aktiviteleri, yaşam düzeni, okul gibi günlük faaliyetlerini aksatmamaları önce gelir. Gelecekte, uyarılmış pluripotent kök hücreler ve hedef genin genetik yönlendirmesi, CRISPR/Cas9 sistemi ile ilgili çalışmalar bu konudaki verileri artıracaktır. Son bir yıl içinde bu pragrafta belirttiğim bilgilere ek olarak temel kavramların sağlamlaştığı ve yerine oturduğunu ifade edebilirim. Hastalıkların oluşma şekli yani patofizyolojinin anlaşılmasında yol gösterici gelişen tedaviler için büyük katkı sağlayacaktır. Spinal Musküler Atrofi Spinal Musküler Atrofi insanda omurilikte bulunan ve hareketimizi sağlayan hücrelerin aşırı ölümü ile görülen genetik bir hastalıktır. Omurilikteki hücrelerimizi koruyan SMN1 genindeki bozuklukla kendini gösterir. Otozomal resessif özellikte olup, %98 anne-baba taşıyıcı durumdadır, yani spontan mutasyon denilen kendiliğinden ortaya çıkma çok az olasılıktır. Klinik ağırlığa göre 4 ayrı türü vardır. Tip I (oturamaz-iki yaşına kadar hayatta kalması zor), Tip II (yürüyemez), Tip III (yürür ancak sorun var), Tip IV (40 yaş dolayında ortaya çıkar). SMN1 geni tüm hastalarda bulunmamakla birlikte bunun laboratuvar yöntemleri ile delesyon olarak gösterilmesi ortalama %60 hastada mümkün olur, gerekirse tüm şüpheli durumlarda genin dizi analizi gerekir. SMN1’in yokluğunda yetersiz de olsa görev yapan SMN 2 gen kopya sayısı ne kadar fazla ise genelde klinik bulgular daha hafif gelişir. Bunun dışında farklı ve daha az görülen en az 17 SMA türü daha  vardır ki bu şimdilik konumuz dışındadır. Bu çocukların genel sağlık koşulları, beslenme, yutma, akciğer fonksiyonları, aşıları, fizyoterapi esasları herşeyin üzerindedir. Büyük tedaviler aranıp istenirken bu temel yaşam faktörleri ihmal edilmemelidir. Evlilik öncesi taşıyıcı bireylerin tesbit edilmesi ve tüm yenidoğan bebeklerde tarama testi yapılması SMA’nın yaklaşımında yapılması gerekenlerdir. Güncel SMA tedavisi iki ayrı platformda değerlendirilir. Genetik tedavi RNA temelli olanlar ve gen tedavisidir. Bunun dışında hücrenin yaşam faktörlerini destekleyen myostatin ya da olexisome gibi farklı etki biçimleri olduğu düşünülen ilaçlar, karnitin, Co-enzim Q10 şeklinde destek tedavileri de olasılık dahilindedir. Modern moleküler  tedavilerin hepsi bu hastalığın ilerlemesine engel olmaya çalışan tedaviler olup henüz tam olarak iyileştiren bir ilaç ya da benzeri madde bulunmamıştır. Bu hususun bilinmesinde yarar vardır. Çok pahalı, ancak uzun sürede ve üstelik çok az etkisi bulunan bir ilaç için ‘’çocuğum parmağını oynatıyor’’ bir müjde sayılmamalı, bu tür tedavilerin yan tesirlerinin de ortaya çıkacağı gerçeği göz ardı edilmemelidir.

1. Genetik tedavi

RNA temelli olanlar: Burada amaç ikinci gen konumunda olan SMN 2’den daha çok protein elde etmeye yöneliktir. Bunun için gönderilen molekül gen içinde bir özgül bölgeye oturarak bozuk genin yapısını düzeltme yoluna gidip protein sentezi yapacaktır. Zaten bu hastalıkta SMN 1 geni bulunmadığından ona etkisi söz konusu değildir. 1a. Nusinersen Nusinersen Tip I SMA’lı bebekler üzerinde içinde Hacettepe Üniversitesi’nden araştırıcıların da bulunduğu uluslararası bir çalışma sonucu (her hasta her zaman yarar görmedi) nispeten başarılı bulunmuş ve  Aralık 2016’da FDA onayı almıştır. Bunu EMA’nın Mayıs 2017’de ki onayı takip etmiştir. Ülkemizde Temmuz 2017’den bu yana Tip I SMA için (bazı koşulları olmak kaydı ile) kullanılabilir. SMA I’de çok erken dönemde (en geç 12 haftalık bir bebek) etkinliğinin daha iyi olacağı kabul edilmektedir. Zira SMA I’de ilk altı ayda kas ve sinir dokusu %95 oranında ayrılmakta ve bunun geri dönüşü olmamaktadır. Türkiye’de güncel olarak 300 den fazla SMA I hastası bu ilacı almaktadır, tabii bu rakam zaman içinde artacaktır. Her ülkede farklı bir görünüm vardır. Bazı ülkelerde henüz devlet güvencesine girmemiştir. Örneğin, İngiliz Sağlık İdaresi rutin kullanım için ancak geçen yıl onay vermiştir. Geçtiğimiz yıl SMA II ve III’te de etkin olabileceğini gösteren bir makale yayınlandıktan sonra ülkelerin ilaç idareleri koşullu bir şekilde kronik tip SMA için de onay vermektedir. Ülkemizde de kullanım alanı bulmuştur. Nusinersen alırken her hasta yarar görmeyebilir, ayrıca ilk yıl bel içine 6 kez yapılan bu ilacı almak için bebeklerin uzun mesafe seyahat etmeleri sakıncaldır, zira böyle küçük hastalar enfeksiyonlara yatkın olup tedavi için başka şehirlere gidip gelmeleri ciddi bir sağlık riski oluşturmaktadır. Çok kronik hastalar, trakeotomisi bulunanlar, uzun süredir solunum cihazında bulunanların bu ilaçtan yararlanıp yararlanmayacağı konusunda bilgilerimiz azdır. Nusinersen kalıcı bir tedavi değildir, ne kadar erken verilirse o kadar etkin olacaktır, bu bizim verilerimize göre 12 haftalıktan daha küçük bebeklerin önceliği demektir. İlerleyen zamanlarda bu ilaç hakkında daha çok veri elde edilmesi beklenmektedir. Günümüzde tüm dünyada 9000 hasta nusinersen almakta olup bunun yaklaşık 1000’i Türkiye’den dir. Yönetmeliklere göre belirli bir süre sonra örneğin 9 ya da 10 doz yeterince yarar sağlanmamışsa tedavinin kesilmesi yoluna gidilmesi mantıklı ve geçerli bir yaklaşım sayılmaldır. Diğer ülkelerde de uygulama benzer şekilde olmaktadır. Sağlık Bakanlığı’nin bu hususta düzenlediği kullanım kılavuzu ayrıntılı ve hastalarımızı koruyacak şekilde düzenlenmiştir. Nusinersen’in istenmeyen etkisi olarak kan tablosunda bozukluk, idarda aşırı protein atımı gibi sürekli izlenmesi gereken hücresel ve biokimyasal değişikliklerle daha nadir beliren başka bulgular da  görülebilir. 1b. Risdiplam Risdiplam’ın klinik çalışmaları sürmektedir, Ağustos 2020 De FDA onayı almıştır. Henüz EMA onayı bulunmamaktadır.  Altı aydan küçük bebekler ile 2-25 yaş arasında değişen farklı çalışma grupları bulunmaktadır. Gözler üzerinde olabilecek yan etkiler için araştırma protokolünde yer alan ve  uzun süren  gözün arka kısmının tomografi ile muayenesi bu araştırmanın en zor kısmıdır. Yeditepe  Üniversitesi birkaç  hasta ile bu projede yer almaktadır. İlk sonuçların oldukça umut verici olduğunu gözlemliyoruz, yakında ilaç idareleri değerlendirme yapacaktır. Bu aşamada Risdiplam için ciddi Tıp dergilerinde olması gereken yayınlar beklenmektedir. Yaygın kullanımı Bilim çevrelerinin ikna edilmesine yani kapsamlı verilere ve bunların bağımsız değerlendirilmesine  bağlıdır. 1c. Branaplam Bu ilaç geçtiğimiz iki yıl içinde hastalara denemiş ancak belirli bir sonuç elde edilememiş olup şimdilik araştırma devam etmemektedir. İkinci kuşak ilacın geliştirilmesi beklenmektedir.

2. Gen tedavisi

SMA’da gen tedavisi bir başarı öyküsü olabilir. İlk olarak ABD’de SMA I tanısı olan ve ağırlıkları 2.6 kg ile 8.5 kg arasında değişen 15 bebekte uygulanmıştır. AAV9 vektörüne bağlanarak  SMN1 geni doğrudan damar içine bir kez verilir, tabii bazı koşulları vardır örneğin bebeğin ve annesinin daha önce AAV virusları ya da benzerleri ile hastalanmamış olmaları ilk koşuldur. Bebekler gen tedavisinden genelde yarar görmüş, yürüme yetisine kavuşan bir-iki hasta olmuştur. Bununla beraber bu ilk çalışmada hayatını kaybeden bir bebek te söz konusudur. Tedaviden sonra yürüyemeyen çocukların bir kısmı ek olarak nusinersen de almaktadır.. SMN gen tedavisi ABD’de Mayıs 2019 ayında onay almıştır.  Bunu Mart 2020 Japonya ve Mayıs 2020 Avrupa onayları izlemiştir. Onayların hepsi SMA I içindir, bazı farklılıklar olabilir örneğin Avrupa 20 kg ağırlığa kadar uygun görmektedir.  Aralık 2019 itibari ile yeryüzünde 335 SMA I tanısı olan bebek gen tedavisi almış bulunmaktadır, bunların hemen tamamı araştırma kapsamındadır. Gen tedavisinde önemli konu  tedaviden sonra ortaya çıkabilen kan tablosu bozukluğu (koagulasyon) ve karaciğer enzimlerinde yüklelmenin ortaya çıkmasıdır. Vakaların hemen hepsinde karaciğer enzimleri yükselir bu nedenle tedavi öncesi ve sonrası bu bebeklerin 4-12 hafta kadar yüksek dozda kortizon alması  gerekebilir. Bunun dışında ilk üç ay günlük takipleri istenmektedir. En uzun takip süresi 5,5 yıldır. Özellikle SMN2 gen kopya sayışı 3 ise yürüme yetisine kavuşabilir, ancak bunun için bazı diğer koşullar da tercih nedenidir. Bunlar tercihan yakınması bulunmayan dönemde tanı almak, 3 aydan küçük, genel kuvvetinin her zaman daha iyi olması, bu elde edilmez ise 6 aydan küçük  ve özellikle solunum sıkıntısının olmaması. İsrail’den gelen son verilere göre bu ülkede yaşları 11 gün ile 2 yaş araında değişen 17 bebek tedavi edildiğini öğrendik, bu arada 3 bebek kaybedilmiş (tedavi ile ilişkili olabilir ya da olmayabilir). Onların tedavi için önerileri de benzer şekildedir: yaş, SMN2 kopya sayısı, fonksiyonel durum ve kilo. SMA II ve III için henüz veri yoktur, zira büyüklerde damar içine verilemez, mutlaka merkezi sinir sistemine uygulamak (örneğin nusinersen gibi omurilik içine) gerekir ki bu da ayrı bir  husus olarak nitelenmelidir. Kasım 2019’da geç tip SMA (II ve III) üzerindeki araştırma hayvan modelinde gelişen ciddi bir yan tesir (omurilik içinde doku kayıb) nedeni ile ara vermiş durumdadır. Yeniden ne zaman başlayacağını bilmiyoruz Diğer Hastalıklar Burada ilk hastalık olarak X-kromozomuna bağlı myotübüler myopati vardır. Bu hastalık sadece erkek bebeklerde görülür. Köpeklerdeki başarıdan sonra şimdi ilk evre insan denemeleri başlamış olup, burada da gen tedavisi etkindir. Sekiz çocuktan ikisi yaklaşık normal basamaklarına dönmüş, solunum cihazına bağlı olan 3 çocuk cihazdan ayrılabilmiştir. Ancak yine WMS 2020 kongresinden öğrendiğimiz üzere 3 çocuk kaybedilmiştir. Bunun dışında birçok hastalık için geçerli olabilicek yeni anti-oksidan ilaçlar, RYR1 mutasyonuna bağlı ‘sentronukleer myopati’’ için pridostigmine kullanımı ve hastalıklarda görülen kalp tutulumunda  perindropil sayılabilir. Yine DMD için bir anti-myostatin olan domagrozumab , RYR1 myopatisi için N-asetil sistein klinik araştırmaya değer bulunmuştur.  Bunların dışında son kongrede gündeme gelen dikkat çekici gelişmeleri de şöyle sıralayabilirim: AAV gen tedavisi kapsamında dev aksonal nöropati, LGMD2E (beta-sarkoglikan eksikliği), merosin eksikliği le görülen konjenital musküler distrofi, Pompe hastalığı, TTNT1 geni mutasyonu sonucu oraya çıkan nemaline myopatisi. Erişkinlerde görülen okülofarengeal musküler distrofi için kök hücre tedavisi (yutmayı sağlayan kaslara) bir başlangıç olarak nitelenmektedir. Bunların dışında bazı diğer nöromusküler hastalıklarda da tedavilerin yakın gelecekte elimizde olması beklenmektedir, örnek olarak konjenital musküler distrofiler, diğer musküler distrofiler ve fasio-skapulo humeral distrofileri sayabilirim. Bunun dışında yine DMD için GALGT2 tedavisi ilginç bir aşama yaşayabilir. Myotonik distrofi, Charcot-Marie-Tooth hastalığı, Batten hastalığı, mukoplosakkaridoz tip 3 gibi diğer genetik ve ağır seyirli hastalıklarda da yakında klinik gen tedavisi çalışmaları öncül tedavilerin arkasından başlayabilir. Ayrıca irili ufaklı diğer moleküller de gündemde olabilir. CRISPR-Cas metodu hayvan modellerinde başarılı sonuçlar vermektedir. İnsanda klinik uygulama için henüz yıllar vardır, zira bu yöntem ile beklenmeyen bir DNA parçasının yok olup olmayacağını henüz kesin bilmiyoruz. Sonsöz Gelecek tedavilerin çoğu gen tedavisi şeklinde belirecektir. Bunların hepsi uluslararası ortak çabalar sonucu ve yıllar süren emeklerin birikimidir. Bir ilacın geliştirme masrafı yaklaşık 2-3 milyar dolar olup bu 10-15 yıl  sürmektedir. Hiçbir ülke bir ilaç gelişimini tek başına yapamaz, bu çabalar aynı zamanda dünya barışının bir simgesi olarak kabul edilmelidir. Bu aşamada ailelerimize düşen sorumluluk birlik ve beraberlik içinde sağlık idareleri ve bilim insanları ile yakın temasta olmalarıdır. Hedeflerini gerçekçi düşünce ile çizmelidirler, bir gecede mucize olması ya da tek bir hekime bir araştırma kurumu tarafından sağlanacak cüzi bir araştırma desteği ile hiçbir şey olmaz, bunun beklentisi her iki taraf için yıpratıcıdır. Bir ilacı gellişimi en az 200 bilim insanının ortak çabası ile olmaktadır. Gelecek tedaviler çok daha pahalı olacaktır, farkında olup bunun için de her yönden hazırlıklı olmalıyız. Ülkemizde SGK diğer ülkelere kıyasla geri ödeme planlarında çok öndedir ve  bu bizler için sevindirici bir husustur. Tüm bunların ötesinde, bizler tedavilerin gerçek olmasını beklerken hastalığı bulunan çocuklarımızın günlük gereksinimleri olan okul, eğitim, spor, fizyoterapi, kalp ve akciğer muayeneleri, ortopedik ihtiyaçlar, uyku, beslenme, sosyal faaliyetler gibi temel sağlık yaklaşımlarını ihmal etmemeliyiz. Ancak uygun sağlık koşulu bulunan hastalar böylesine karmaşık tedavi programlarından yarar görebilirler ki bu husus bizim için çok önemlidir. Her tür koşulda bu tür hastalara ilaç vermek yeterli olmayıp hastaların birden fazla tıp alanını ilgilendiren özellikle kalp, solunum, beslenme, diyet, ortopedi alanlarında da özelleşmiş merkezlerden, yani günübirlik bir klinik hizmeti ile toptan değerlendirilmesi artık vazgeçilmezdir. Ülkemizde bu tür 20 merkez olmalıdır. Ayrıca bunun kadar önemli okul desteği (örneğin dersliklerin zemin kata olması), iş-uğraşı tedavisi, ailenin desteklenmesi, diğer kardeşlerin durumu, psikoloji, toplumsal alanlar,  parklar, yaz tatilleri gibi bireysel ihtiyaçlar da sağlanmalıdır. Diğer önemli bir husus bu tür hastaların toplum içinde kabul görmesi ayrı bir gerçektir. Prof. Dr. Haluk Topaloğlu Saygılarımla,